Simon Höchheimer wurde 1744 in Veitshöchheim geboren, wo seit 1644 eine orthodoxe jüdische Landgemeinde und seit 1730 eine Synagoge bestand. Nach dem Besuch der jüdischen Elementarschule eignete er sich autodidaktisch mathematische, ökonomische und geografische Kenntnisse an. Dreißigjährig ging er nach Berlin, schlug sich als Hauslehrer durch und fand Zugang zu den Intellektuellenzirkeln um den Philosophen Moses Mendelssohn. Ausgerüstet mit einem Empfehlungsschreiben Mendelssohns hoffte er auf eine Anstellung bei dem als aufgeklärt geltenden Fürstbischof Franz Ludwig von Erthal in Würzburg. Doch seine Vorschläge zur Verbesserung der sozialen Lage der Juden stießen auf taube Ohren, trotz der Befürwortung durch Franz Oberthür, Professor für Dogmatik an der Würzburger Universität.

Nach Jahren der Wanderschaft durch Franken und Bayern und einem erneuten Aufenthalt in Berlin begann er an der Universität Mainz ein Medizinstudium und erwarb schließlich als erster Jude der Freiburger Universität 1791 den Doktor der Medizin.